乐伐替尼Lenvatinib(仑伐替尼)的临床疗效和毒性

乐伐替尼小编 发布于 2019-04-08 分类:乐伐替尼资讯 阅读( 172 ) 评论( 0 )

乐伐替尼Lenvatinib(仑伐替尼)的临床疗效和毒性,Lenvatinib是靶向VEGFR1-3,FGFR1-4,PDGFR-α,RET和c-KIT的TKI。32 - 35临床前证据表明,在各种人类甲状腺癌异种移植和体外模型中,lenvatinib抑制肿瘤生长,肿瘤诱导的血管生成,细胞迁移和侵袭。下面,海得康乐伐替尼效果小编带大家去了解下详情。

在剂量递增3 + 3期I期试验中,研究了lenvatinib的最大耐受剂量(MTD),包括结肠癌,肉瘤和非小剂量的多种剂量(0.5-20 mg,每天两次)。 - 细胞肺癌。43在20毫克每日两次剂量水平观察到天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶和血小板减少症的3个升高的剂量限制性毒性。对于该试验,MTD为13mg,每日两次,为期2周/ 1周。值得注意的是,5名患者经历了与研究药物相关或可能相关的6种严重AE。43一项较大的I期试验研究了lenvatinib在82例晚期难治性实体瘤患者中的安全性和有效性,其中包括肾脏,结肠直肠和胰腺肿瘤。Lenvatinib的耐受性良好,每日25毫克。9名患者(11%)和6名患者(7%)分别发生3级高血压和蛋白尿。观察到lenvatinib剂量与高血压和蛋白尿之间呈正相关。在25 mg(n = 24)的扩展MTD队列中,3名(13%)患者发生3级高血压,2名(8%)患者发生3级蛋白尿。

基于这些I期试验结果,随后的58例患有分化放射性碘难治性甲状腺癌的患者进行了随后的II期试验,这些患者每天24mg用lenvatinib治疗。先前的抗VEGFR治疗和化疗分别在29%和14%的患者中报道。回应率为50%,中位PFS为12.7个月。AEs分别导致74%,66%和26%的患者中断,减少或研究药物戒断。72%的患者发生3级或更高的AE。最常见的3级副作用是体重减轻(12%),高血压(10%),蛋白尿(10%),腹泻(10%),疲劳(9%),脱水(9%)和关节痛(5%) )。值得注意的是,两名患者在严重的AE(一次动脉出血和一次心脏骤停)后死亡。

在另一组患者中,lenvatinib在59例晚期MTC患者中以每天24mg的设定剂量进行测试,其中44%接受过抗VEGFR治疗,15%接受过化疗。总体反应率(ORR)为36%,中位PFS为9个月。高达59%的患者需要减少剂量或中断剂量,24%的患者由于AE而停止治疗。最常见的3级副作用包括腹泻(14%),高血压(7%),食欲减退(7%),疲劳(5%),吞咽困难(5%)和丙氨酸氨基转移酶水平升高(5%)。总体而言,36名患者(61%)发生3级AE。由于AE导致3例死亡,包括呼吸停止(未另行说明),呼吸衰竭和副肿瘤综合征(未指明); 只有与呼吸衰竭相关的死亡被认为是由治疗医师治疗相关的。

在开创性的III期研究SELECT中,共有392名患有放射性碘抗性进展性甲状腺癌的患者(根据实体肿瘤的反应评估标准定义为前13个月的进展,存在一个没有放射性碘的可测量病变)任何131次碘扫描的摄取,或放射性碘治疗12个月内的疾病进展)被随机分配到lenvatinib(n = 261)或安慰剂(n = 131)。与使用安慰剂相比,接受lenvatinib治疗的患者中位PFS(主要终点)有显着改善(18.3 vs 3.6个月; HR 0.21; 99%CI 0.14-0.31; P<0.001),前所未有的反应率为64.8%。试验中有93名患者接受了先前的抗VEGF TKIs(索拉非尼77%,舒尼替尼9%,帕唑帕尼5%,其他9%)。尽管之前使用过靶向治疗,但lenvatinib也显着改善了该亚组患者的PFS(15.1 vs 3.6个月; HR 0.22; 95%CI 0.12-0.41)和反应率增加(62.1 vs. 3.7%)。完成放射反应主要出现在四个病人,和长期在lenvatinib治疗的39名患者注意到病情稳定(超过2-3周)。虽然与I期和II期研究的结果一致,但该研究中的毒性特征是显着的。

在III期SELECT研究中,2%接受lenvatinib的患者观察到胃肠穿孔或瘘管,而安慰剂组为0.8%。此外,呼吸瘘管形成也被记录在其中病人接受lenvatinib开发显著普遍下降,并需要经皮胃造瘘营养支持的情况报告。放射治疗和大胸肿瘤负担被认为是与lenvatinib和其他抗血管生成疗法相关的呼吸瘘形成的危险因素。在III期试验中,使用lenvatinib治疗的患者中有35%记录了出血性并发症,而安慰剂组为18%。鼻出血是最常见的出血事件(1级11%,2级1%)。的严重出血发作(3-5级)的发生率两个组(2%lenvatinib和3%安慰剂)之间是相当的。一名接受lenvatinib治疗的基线脑转移患者死于颅内出血。这些结果与其他酪氨酸激酶抑制剂记录的致命性出血风险一致,并强调了仔细监测的重要性。PFS中的临床有意义的益处和该疾病的肿瘤应答率导致美国FDA于2015年2月批准lenvatinib用于治疗进行性甲状腺癌。

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